天津市河西瑞京医院：稳定和消退斑块治疗现状

冠状动脉粥样硬化是一个复杂、缓慢发展的过程，目前认为血管内皮功能障碍、血管内膜增生、脂质积累量以及炎症反应是斑块形成的主要机制。大多数粥样硬化斑块处于不稳定状态或具有破裂倾向，近70%的急性冠状动脉事件(acute coronary events，ACE)是由于不稳定斑块突然破裂造成的急性狭窄以及其后血栓形成所致，而不是单纯的冠状动脉狭窄[1]。不稳定斑块多表现为脂质核较大，且伴有大量巨噬细胞浸润，而具有薄层纤维帽以及新生血管的斑块则具有破裂倾向。斑块的不稳定性也与自身性质相关，斑块常呈偏心性，其破裂最易发生在斑块的肩部，即斑块与正常邻近组织移行处，该处受血管切应力最大，加速斑块破裂，导致急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发生[2]。心血管疾病已经成为全球第一大死因，而中国大多数心血管疾病患者死于冠状动脉粥样硬化性心脏病和卒中[3]。如何稳定斑块，甚至消除斑块一直是人们关注的热点。本文综述近年有关稳定和消退冠状动脉粥样硬化斑块治疗药物的研究进展，以期为相关疾病的临床管理提供参考。

1 他汀类药物

1.1对斑块的作用

生物标志物和影像学研究3(Biomarker and Imaging Study 3，IBIS-3)显示，大剂量瑞舒伐他汀可以使斑块坏死核容积降低1.4mm3，并显著降低斑块脂池负荷指数[4]。该研究提示，大剂量他汀类药物可以改善斑块。另一项研究采用光学相干断层成像术和血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)评价强效和中效他汀类药物对斑块纤维帽厚度以及斑块脂池体积的影响[5]。结果显示，强效和中效他汀类药物均可使斑块纤维帽增厚，并减少斑块血脂池体积。提示，强效和中效他汀类药物可改善斑块稳定性。

虽然他汀类药物在一定程度上可改善斑块稳定型，但其作用效果也受到其他因素的影响。Stegman等[6]的meta分析结果显示，同样采用强化他汀类药物治疗，与男性相比，女性斑块消退程度更为明显；多变量分析显示，女性可作为预测斑块体积消退程度的独立影响因素。另一项研究探讨了年龄对他汀药物治疗是斑块消退的影响，结果显示，不管任何年龄，他汀类药物均可使富含脂质的不稳定斑块纤维帽变厚、斑块体积减少，但老年患者斑块脂质的消退反应较迟钝；此外，与中效他汀类药物相比，强效他汀类药物增加薄纤维帽厚度的作用更强，而这一效果在老年患者中尤为突出[7]。Kwon等[8]就他汀类药物对斑块成分的影响进行研究。结果显示，他汀类药物治疗与斑块的坏死核变化率和钙化密度含量呈正比，与斑块的纤维含量和纤维-脂质容积变化率呈反比。提示斑块自身成分可能影响他汀类药物对其作用效果。鹿特丹研究显示，他汀类药物治疗与高钙率相关[比值比(oddsratio，OR)＝1.73，95%可信区间(confidence interval，CI)：1.22～2.44]，且长时间用药可加强这种相关性。此外，高剂量他汀类药物以及服药时间＜10个月与较低的脂质核心相关。提示，高剂量他汀类药物治疗可能有助于改善斑块的稳定性[9]。Spence等[10]研究发现低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平变化与斑块进展或消退并不相关，年龄和血清肌酐增加可促进顽固性动脉粥样硬化。表明他汀类药物改善斑块稳定性的作用机制与其对LDL-C的调节作用无关，详细机制仍需进一步研究明确。

Thondapu等[11]探讨了不同他汀药物对冠状动脉斑块的治疗效果，结果发现瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可增加最薄纤维帽厚度，降低薄纤维帽发生率，但仅瑞舒伐他汀可降低巨噬细胞密度和斑块体积。提示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可改善斑块稳定性，且瑞舒伐他汀还可进一步消退斑块。

他汀类药物可增加冠状动脉粥样硬化不稳定斑块纤维帽厚度，缩小斑块脂池容积，改善稳定性。这种作用不受年龄影响，但具有性别差异。此外，目前仅有证据证明瑞舒伐他汀可有效消退斑块。

1.2对低、中心血管疾病风险患者斑块的作用

为了评价他汀类药物对轻度非钙化斑块进展的影响，Thondapu等[12]等开展相关研究，结果发现，强效他汀类药物可显著降低低回声斑块(LAP)体积和总斑块体积。另一项旨在探讨他汀类药物治疗能否消退低、中心血管疾病风险患者斑块的研究显示，若患者存在高冠状动脉斑块负荷，则他汀类药物可改善斑块稳定性，甚至消退斑块[13]。

Andelius等[14]纳入12项研究进行meta分析，以探讨他汀类药物对不同斑块容积的影响。结果显示，强效他汀类药物和中效他汀类药物分别使斑块体积减少20.87mm3和1.67mm3，而对照组斑块体积则增加14.96mm3；他汀类药物治疗可使非钙化斑块和LAP体积分别降低7.63mm3和5.84mm3；而钙化斑块体积和钙化信号强度则分别增加11.83mm3和21.99Hu。该研究结果提示，他汀类药物可使斑块消退，并使不稳定斑块转变为稳定性斑块。

CT血管造影检测动脉粥样硬化斑块进(progressi on of atherosclerotic plaque determined by computed tomographic angiography imaging，PARADIGM)研究显示，未使用他汀类药物者冠状动脉钙化评分(coronary artery calcium score，CACS)的升高与非钙化和钙化斑块体积增加均呈正相关；而使用他汀药物的患者CACS升高仅与钙化斑块体积增加相关[15]。该研究结果表明他汀类药物改善斑块稳定性。现有的证据表明，强效和中效他汀类药物对低、中心血管疾病风险者冠状动脉粥样硬化斑块具有稳定和消退的作用。

1.3 对ACS患者斑块的作用

Matsushita等[16]探讨了4种他汀类药物对ACS患者斑块的消退作用，该研究共纳入118例ACS患者，采用IVUS系列检查评价他汀药物对斑块的影响。结果发现，阿托伐他汀(atorvastatin，20mg/d)和匹伐他汀(pitavastatin，4mg/d)可使斑块体积分别减小11.1%和8.1%；而普伐他汀(pravastatin，10mg/d)和氟伐他汀(fluvastatin，30mg/d)则分别使斑块体积增加0.4%和3.1%。多变量线性回归分析显示，中效他汀类药物治疗影响斑块体积变化的重要因素。该研究结果提示，中效他汀类药物可有效消退斑块，而弱效他汀药物则可能导致斑块进展。另一项研究显示，接受他汀类药物治疗的ACS患者斑块纤维帽显著增厚，且斑块内微血管数量也显著减少[17]。Koskinas等[18]研究了他汀类药物对ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者斑块成分的影响。结果显示，当他汀类药物将LDL-C从126mg/dl降低到77mg/dl时，STEMI患者斑块纤维-脂质和纤维组织显著降低，而斑块坏死核和致密钙化则显著增加。提示，他汀类药物可有效改善STEMI患者斑块稳定性，甚至消退斑块。IBIS-4研究结果亦显示他汀类药物可改善急性STEMI患者斑块稳定性，甚至消退斑块[19]。Endo等[20]对4项前瞻性临床研究进行回顾性分析，结果发现，纳入患者中有67.1%可见斑块消退，平均斑块体积变化率降低1.5%；平均随访3.5年后发现，斑块消退患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率低。多变量COX风险模型分析显示，斑块消退和LDL-C水平降低(LDL-C＜70mg/dl)可作为预测MACE的独立影响因素。

稳定ACS患者冠状动脉斑块是预防MACE发生的一个重要措施。现有的证据提示，强效和中效他汀类药物均可使ACS患者斑块薄的纤维帽变厚、斑块内的脂池容积缩小，以及消退斑块。

2 脂肪酸营养素

Niki等[21]研究发现，在强效他汀类药物治疗的基础上，联合应用二十二碳三烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)可显著降低斑块内脂池容积，并增高纤维含量。另一项研究探讨了ω-3脂肪酸(fattyacids，FAS)、EPA和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)对斑块的作用,平均随访30个月后发现，当ω-3FAS指数≥4%，应用EPA和DHA可有效减少非糖尿病患者的纤维性斑块、非钙化斑块、钙化斑块和总斑块体积[22]。Konishi等[23]纳入121例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，随机分为EPA治疗组和对照组。结果发现，与对照组相比，EPA治疗组患者冠状动脉斑块血脂池指数和形态学指数均降低，斑块纤维帽增厚；多变量回归分析显示，过往使用EPA与冠状动脉斑块血脂池指数和形态学指数降低相关。提示EPA治疗可有效改善斑块稳定性。另有研究分析、比较血浆DHA和ω-6FAS对颈动脉斑块的影响，结果显示，DHA可显著降低颈动脉斑块进展的风险，而ω-6FAS则与颈动脉斑块转归无显著相关性。该研究提示，DHA可作为抗动脉粥样硬化的主要营养素[24]。上述临床证据显示，在联合其他治疗的基础上，EPA和DHA可缩小斑块体积，具有稳定和消退斑块的作用。

3 其他非他汀类降脂药物对斑块的作用

为了探讨依折麦布(ezetimibe)联合他汀类药物治疗对斑块影响，Mirzaee等[25]纳入8项临床研究进行系统性回顾及meta分析，结果显示，与单独使用他汀类药物相比，依折麦布联合他汀类药物治疗可使斑块体积降低3.71mm3(P＜0.01),斑块体积变化百分率降低0.77%(P＝0.01)，LDL-C降低16.75mg/dL(P＜0.00001)。该研究提示，依折麦布联合他汀类药物治疗可消退斑块。

Nicholls等[26]探究了evolocumab对冠状动脉斑块的影响，结果显示，与单用他汀类药物相比，evolocumab可进一步降低血LDL-C水平及斑块容积，并缩小总的斑块体积，但对钙化斑块、纤维斑块和坏死核斑块影响较少。ESCAPE研究探讨了磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑(cilostazol)对斑块的影响[27]。结果显示，西洛他唑可缓解冠状动脉狭窄程度，减小非钙化斑块体积。提示，西洛他唑对糖尿病患者的非钙化斑块具有改善作用。

横断面研究结果显示，与使用他汀类药物相比，非他汀类降脂药物使非钙化斑块体积增加0.07%，钙化斑块体积增加0.18%，部分钙化斑块增加0.10%。该研究提示，非他汀类降脂药物无关改善冠状动脉斑块[28]。另有研究显示，接受生物学治疗的患者非钙化斑块负荷降低6%，斑块坏死核显著减小。提示生物学治疗可稳定和改善冠状动脉硬化斑块[29]。

目前除他汀类可稳定斑块，预防MACE发生外，新的临床证据提示，在他汀类药物治疗的基础上，应用依折麦布和evolocumab亦可稳定和消退斑块。此外，生物治疗也可减小斑块体积。但相关证据仍有限，仍需更多其他非他汀类降脂药物稳定和消退斑块的研究证据，为临床应用提供参考。

4 小结

不稳定斑块破裂是导致ACE的主要原因，他汀类药物可使冠状动脉粥样硬化不稳定斑块薄的纤维帽增厚，斑块脂池容积缩小，从而改善斑块稳定性。在强效他汀类药物治疗的基础上，EPA和DHA亦可减小斑块体积，具有稳定和消退斑块的作用，而ω-3FAS对斑块的作用目前仍有争论；此外，依折麦布和evolocumab可以稳定和消退斑块，生物治疗则可减小斑块的体积。但目前仍缺乏其他非他汀类降脂药物稳定和消退斑块的证据。